CATEDRA DE BIOQUÍMICA CAPITULO DE LIPIDOS
LIPIDOS • Biomoléculas formadas por cadenas de hidrocarburos alquílicos (CH2) con un grupo COOH terminal.
• No tienen afinidad por el agua (relativamente insolubles) por lo que se almacenan como lípidos puros sin hidratarse, solubles en solventes no polares (orgánicos) como el éter, el cloroformo.
• Característica que difiere del glucógeno porque este se hidrata fácilmente almacenando el doble de su peso en agua.
LIPIDOS • Importantes en nutrición ya que deben aportar en adultos con el 15% del consumo energético, en las mujeres en edad fértil el 20% • En adultos la ingesta de grasas implica entre 60 a 100 g/día, de estas 90% son triglicéridos (grasa neutra,fuente concentrada de energía química),lo que representa hasta el 35% del aporte energético total. En niños hasta los 2 años (periodo de destete), las grasas deben aportar con el 30 al 40% de energía. • El consumo excesivo de grasas alimentarias se relaciona con aumento de riesgo de obesidad, enfermedades coronarias y hasta ciertos tipos de Cáncer.
LIPIDOS CLASIFICACION Y FUNCIONES GENERALES: Ácidos Grasos: Combustible Metabólico Estructura de otros Lípidos Prostaglandinas:Moduladores Intracelulares que pertenecen a los eicosanoides que en general son reguladores fisiológicos Acilgliceroles: (Triglicéridos) Almacenan ácidos grasos que son fuente de energía química. Se almacenen en Adipocitos en los que hay unos glóbulos de grasa gigantes que ocupan la mayor parte del espacio intercelular.
LIPIDOS Fosfolípidos: Estructura de membranas Fuente otros elementos como:Ac. Araquidónico, inosistol,trifosfato y diglicérido para la transducción de señales Esfingolipidos: Estructura de membranas Esfingomielina: estructura de membranas y vaina Glicoesfingolipidos: Estructura de membranas Antígenos de superficie
mielina
LIPIDOS Colesterol: Estructura de membranas y lipoproteinas Precursor de: - Sales y ácidos biliares: Digestión y absorción de lípidos - Hormonas esteroideas: Señales intracelulares reguladoras expresión genética en células blanco. Vitaminas: Vitamina D: Metabolismo Ca, P y Lípidos.
LIPIDOS Vitaminas Liposolubles: A: -Visión - Integridad Epitelial - Expresión Genética - Crecimiento E: - Antioxidante K: - Coagulación sanguínea Cuerpos Cetonicos: Combustible metabólico producto del catabolismo de los ácidos grasos.
ACIDOS GRASOS -Formula general: CH3-(CH2)n-COOH. ( R-COOH) -Forman cadenas de 16, 18, 20 o + C, hasta de 30 C en aceites de pescado, y cadenas cortas de 4 C en la leche. -La > parte de los ácidos grasos que se encuentran en las células humanas son de cadena larga. (SNC) -Casi todos los Ac. Grasos tienen número par de C. -A pH fisiológico igual que los AA. se encuentran como carboxilatos aniónicos. -Se los halla como esteres del glicerol. En grasas y aceites naturales, también están en forma no esterificada como ácidos grasos libres. -Los triglicéridos son la forma más abundante y representativa de reserva de los ácidos grasos. -Constituyen compuestos de reserva energética de segunda línea.
AC. GRASOS INSATURADOS • MONOINSATURADOS:Contienen un solo doble enlace Ej: Ac. Oleico (18: 1- 9) es importante ya que incrementa los niveles de HDL y baja las LDL. • POLIINSATURADOS: Contienen más de dos dobles enlaces Ej: Ac. Linoleico (18:2-9,12), Ac. Gama Linolenico (18: 3-6,9,12), Ac. Araquidónico (20: 4-5,8,11,14). • Nomenclatura:Terminada en enoico Ej: Linoleico (linoleato) 18:9,12 Octadecadienoico (enoato), Linolenato: 18:3-9,12,15 Octadecatrienoato (enoico), Araquidonato: 20: 4-5,8,11,14. Eicosatetraenoato.(enoico) • OMS recomienda una ingesta de entre un 4 al 10%.
Isomerismo Cis , Trans. • Casi todos los dobles enlaces presentes en los ácidos grasos naturales en humanos, animales, plantas y bacterias son de configuración cis . (linoleato: cis,cis,9,11) • La hidrogenación de los ácidos grasos de los aceites vegetales para hacer margarinas forma enlaces Trans. • Derivados trans de ácidos grasos se encuentran en galletas, dulces, alimentos fritos fabricados comercialmente • La hidrogenación cambia las propiedades físicas de los aceites a productos sólidos, más fáciles de manipular. • Cuando los ácidos grasos con dobles enlaces Trans son ingeridos pueden ser oxidados e incorporados a lípidos estructurales • Estos ácidos grasos no se acumulan en los tejidos humanos, las células tienen enzimas capaces de oxidar por completo tales nutrientes.
•
(Roskosky: pags: 161-162, fig: 11.1)
Ac. GRASOS SATURADOS • No tienen dobles enlaces. • Están presentes en los alimentos algunos como el butirico (C4), caprílico, laurico, palmítico (C16), o esteárico (C18) su nomenclatura termina en anoico (anoato) Ej.palmítico: Hexadecanoico.(16:0), Laurato: 12:0 (dodecanoato) Su ingesta no debe superar el 10% de Energía, ya que elevan los niveles de colesterol LDL en el suero.
Nomenclatura de Acidos Grasos • Los átomos de C de los ácidos grasos se designan por números o letras. • El sistema de letras describe como C alfa al C2 comenzando por el carboxilo (COOH) que es el C1 en el sistema numeral. • Carbono Beta al C3, y C omega (W) al carbono del grupo metilo CH3 al final de la cadena. • La B- Oxidación se refiere a la oxidación del C- Beta.
Nomenclatura de ácidos grasos • Para designar la posición de los dobles enlaces hay 2 sistemas. • El sistema Delta . El carboxilo es el C1 y la posición del doble enlace se denota por el átomo de C del doble enlace más cercano al carboxilo. • Ej: El ácido palmitoleico se denota como : 16: 1delta 9. • Este compuesto tiene 16 C, y un doble enlace entre C9 y C10. • El sistema Omega W: o n: El C1 es el del metilo CH3 en el caso del ácido palmitoleico se denotaría así: 16:1W-7, donde 7 correspondería al C donde está el primer doble enlace contando desde el C del metilo. • Al ácido Linoleico: 18:2 W- 6 (nomenclatura omega) el doble enlace más cercano al final de la cadena ocurre en el C 6. • 18: 2delta- 9,12. nomenclatura delta
Grasas de la Dieta • Compuestas por una mezcla de derivados de ácidos grasos. • Las derivadas de animales contienen + ácidos grasos saturados, que las que provienen de fuentes vegetales. • Excepción aceite de coco tiene 86% de ácidos grasos saturados. • Los Ac. Grasos poliinsaturados en aceites vegetales comunes son de la clase W6. • Algunos aceites de pescado contienen entre 25 y 33% de W3.
Grasas de la Dieta • Ac. Grasos saturados elevan tanto LDL como HDL. • Los mono insaturados elevan HDL, y bajan las LDL. • Los poli insaturados mantienen las HDL y bajan las LDL. • Ac. Grasos trans bajan las HDL y elevan las LDL. • Las dietas ricas en mono y en poliinsaturados se emplean en tratamiento de hipercolesterolemia.
Grasas de la Dieta • Los W3 son producidos por plantas (algas) que crecen en agua marina fría . • El salmón se alimenta de estas algas por lo tanto es rico en W3. (Linolénico, EPA – DHA) • Estos ácidos grasos poli insaturados del tipo W3 influyen mucho en la disminución de los niveles plasmáticos de triglicéridos y pueden proteger contra patologías trombóticas.
ACIDOS GRASOS ESENCIALES • No son sintetizados por el organismo y necesariamente deben ingresar con la dieta. • Son importantes para crecimiento y desarrollo normal del feto (cerebro) así como para desarrollo de retina igual para los lactantes. Ac.Linolénico (W3), Linoleico (W6), son ejemplos de ácidos grasos esenciales. Importantes componentes estructurales de membranas, el linoleato es precursor primario de las prostaglandinas y otros eicosanoides.
Ac. Grasos Esenciales • El consumo de estos ácidos debe ser en una relación de 5:1 entre el linoleico y el linolénico. • Ac Linolenico principal w 3 • Ac Linoleico principal w 6 • No Esenciales: organismo.
Pueden
ser
sintetizados
por
el
ACIDOS GRASOS ESCENCIALES Ácido Linolénico:
(w)3 Poliinsaturado
Cadena larga Aceite de Pescado EPA DHA: Atún, sardina, salmón, anchoas 18:3-9,12,15 Ac. Linolénico El 66% de ácidos grasos marinos son insaturados
Ácido Linoléico:
(w) 6 Poliinsaturado
Cadena larga ( 18:2-9,12) Fuentes: Aceites vegetales, menor insaturación que los de origen marino.
ACIDOS GRASOS MAS COMUNES DE IMPORTANCIA MÉDICA Acido Acético Acido Butírico Acido Palmítico Acido Miristico Acido oleico Acido Linoleico Acido Linolénico
Vinagre Mantequilla Grasa animal. Aceite coco-nuez Aceite de oliva (W9-) Aceite maní, soya.(W6) Aceite linasa, soya.(W3)
EPA y DHA W 3: Fosfolipidos de membrana (poca cant.) Derivados del Linolenico
DHA: Mayor concentración
retina, corteza cerebral, testículos, espermatozoides, ovarios, M. celulares.
A partir de ácidos grasos escenciales, por sistemas enzimáticos de: Elongasas y Desaturasas. Se originan en los ácidos grasos más largos (22C) y más insaturados (6=).
EPA – DHA: • Son los únicos ácidos grasos que traviesan fácilmente hematoncefàlica.
la barrera
• Importantes para el funcionamiento del cerebro: participan en procesos de neurotransmisiòn y funcionamiento visual. • Puede activar vìas apoptòsicas como la de la esfingomielinasa. • Su dèficit ocaciona dermatitis, neuropatìa, visiòn borrosa, y perturbaciones psicològicas. • Atraviesan la barrera placentaria. • Su paso al feto aumenta mientras progresa la gestación.
• En el feto el sistema enzimático es débil por lo que es incapaz de introducir = en C3 y C6, no produce ( W ) 3 y ( W ) 6 (los recibe de la madre).
• Hay mayores requerimientos de Ac.Grasos polinsaturados, en el 3er trimestre por mayor desarrollo fetal así como de su Sistema Nervioso Central y otros sistemas.
• Leche Materna Humana: La cantidad es balanceada de (W) 3 y (W) 6 las cuantías de los primeros es baja (1,1-1,8%) • Leche bovina es rica en ácidos grasos: C14 C16 C18
33,89% 21,97% 13,86%
Clasificación de Lipidos según Bloor • Lipidos Simples: son esteres de ácidos grasos con diversos alcoholes. • 1.- Grasas y aceites neutros: Trigliceridos • 2.- Ceras: esteres con hidroxialcoholes alifáticos. • 3.-Ceras verdaderas: Acidos palmitico, esteárico, u oleico. • 4.-Esteres de Colesterol. • 5- Esteres de Vitamina A: Acidos Palmítico, y esteárico.
Clasificac. de Bloor. • Lipidos Compuestos :esteres de ácidos grasos con alcoholes más otros grupos químicos. • 1.-Fosfolípidos.:(glicerolípidos, esfingolípidos) • 2.-Glucolípidos. • 3.-Sulfolípidos. • 4.-Lipoproteínas. • 5.-Lipopolisacáridos
.
Clasif. De Bloor. • Lípidos Derivados: grasas obtenidas por hidrólisis de los grupos anteriores. • 1.-Ac. Grasos saturados e insaturados, y derivados como las Pgs,Txs, y Lts. • 2.-Monoglicéridos y digliceridos. • 3.-Alcoholes de cadena recta: esteroides,vitaminas, ciertos carotenoides. . 4.-Lípidos diversos: Hidrocarburos como el: isooctadecano de la grasa hepática, carotenoides, escualeno y otros terpenos.
Clasificación anatomo-funcional. • Lípidos de reserva nutritiva: grasas neutras, triglicéridos. • Los lípidos de los depósitos IC, se forman de grasas neutras. Están en todos los tejidos, especialmente en células adiposas en grandes cantidades. • Lipidos Estructurales: Fosfoglicéridos,esfingo y glucolípidos, cerebrósidos y gangliósidos. Forman parte de las Membranas: Plasmáticas, nucleares, retículo endoplásmico, aparato de Golgi, endosomas, mitocondrias, lisosomas.
DIGESTION Y ABSORCION • Ingreso diario de lípidos en adultos/as: 60 a 150g. • 90% son triglicéridos. • 10%: fosfolípidos, colesterol, esteres de colesterol ,y ácidos grasos libres. • En boca y estómago no hay cambios estructurales mayores. • En estos sitios no existen enzimas que degraden los lípidos . En RN, la lipasa lingual, y lipasa de la leche materna favorecen y mejoran la digestión. - Para ayudar en la digestión y absorción de lípidos, el hígado secreta bilis que contiene sales biliares y fosfatidilcolina, que funcionan como detergentes para solubilizar la grasa dietética. - La solubilización facilita la digestión y la absorción de las grasas que ingresan con la dieta.
Digestión y absorción • En estómago: Lipasa gástrica que no se desactiva con el ph estomacal, inicia la digestión de los lípidos, por su función peristáltica, crea condiciones especiales para formar emulsiónes. • En Int.Delgado se completa la digestión por acción de la Lipasa pancreatica requiere de Colipasa para su actividad. • Esta enzima digiere triglicéridos y produce 2-monoglicéridos y ácidos grasos . • Pancreas también produce una Esterasa que actúa sobre los monoglicéridos, ésteres de colesterol, y ésteres de la vitamina A. • También secreta una Fosfolipasa que cataliza la eliminación hidrolítica del grupo 2- acilo de los fosfolípidos generando ácidos grasos libres y lisofosfolípidos.
Digestión y Absorción • Los esteres de colesterol son hidrolizados por la Hidrolasa de esteres de colesterol. (Esterasa) que actúa también sobre: monoglicéridos y esteres de la Vitamina A Sales biliares también facilitan digestión y absorción de vitaminas liposolubles. A<D<E<K. Enfermedades de páncreas, vesícula, hígado e intestino dificultan digestión y absorción de las grasas.
Digestión y Absorción • Ac.grasos ingresan a enterocito por difusión mono molecular, forman complejos con FABP (proteína intestinal, de U a ácidos grasos) • Esta unión aumenta solubilidad de las grasas y protege a la célula del efecto detergente de algunas de ellas. • La absorción es casi completa en 99% de personas, algunos Ac.grasos saturados atraviesan el tubo digestivo sin absorberse
TRANSPORTE GENERAL DE GRASAS • Ac.grasos de cadena media se liberan a circulación como tales, y son transportados por la albúmina y/o por las lipoproteínas. • Ac grasos cadena larga neoforman triglicéridos y se transportan mediante los Q. a linfa y luego por el conducto torácico a circulación. • Introducción de Triglicéridos a Q, se hace mediante la proteína microsomal de transferencia de Trigliceridos (PMTT). • Lípidos absorbidos llegan por circulación a tejido adiposo, hígado y músculo. • En hígado se forman Trigliceridos endógenos que son transportados por VLDL a sitios indicados.
DESTINO DE LAS GRASAS • En capilares de esos tejidos la LPL, hidroliza triglicéridos y genera ácidos grasos y glicerol. • Ac.grasos son tomados por células adiposas donde se almacenan y por células musculares donde se usan como combustible. • Glicerol regresa a hígado por no poder fosforilarse. • En adipocitos: Ac.grasos están en continuo recambio de acuerdo a necesidades de Energìa • La movilización es por hidrólisis a cargo de la Lipasa sensible a hormonas estimulada por adrenalina, nor- adrenalina, glucagón y ACTH. • La lipasa existe en 2 formas según esté fosforilada o no por PKA. • Glucagón activa a PKA, y ésta activa a la lipasa
Resumen de las Funciónes generales de Grasas • Son depósitos de reserva energética IC. • Aislantes térmicos, eléctricos y mecánicos. • Agentes de protección tisular y celular. • Trigliceridos al oxidarse generan el doble de E que la que se obtiene de los carbohidratos (9,1Kcal/mol) por tener Carbonos menos oxidados. • Principales constituyentes de las membranas biológicas. • Dan origen (colesterol) a sales, ácidos biliares y hormonas esteroideas. • Colesterol también es fuente de la provitamina D3.
BETA OXIDACION BIOLOGICA • Es la oxidación mitocondrial de la Acetil CoA generada en la degradacion de las grasas. (ácidos grasos) • Al formarse la Acetil CoA, no pasa directamente a la mitocondria por lo que para hacerlo utiliza un transportador la Carnitina, y sucede lo siguiente: • 1.-Una transferencia del grupo acilo de la acetil a la carnitina, se forma acilcarnitina, quedando CoA en citoplasma. • 2.-Transporte de la acilcarnitina a la matriz mitocondrial por una translocasa en intercambio con carnitina libre que sale. • 3.-Tranferencia del acilo de la acilcarnitina a una CoA mitocondrial. • 4.-Transporte de la carnitina al citosol .
OXIDACIÓN DE ÀCIDOS GRASOS
bOxidación: Mitocondria Pasos Generales Claves
1.- Formación Lipoacil CoA (ác.graso activado) La cual sufre una serie de reacciones para producir : Acetil CoA que va al Krebs, y 2.- Producción Lipoacil CoA: 2 C menos que Ácido Graso original.(al final de c/espiral de B- oxidación)) Durante la B-oxidaciòn lipoacil CoA (acido graso) se oxida para generar: FADH2 Producto de la oxidación de la Acetil CoA en el Krebs . NADH2 Equivalentes reductores que irán a la Cadena respitatória para generar por último ATP por fosforilacion oxidativa y H2O
OXIDACIÓN DE ÀCIDOS GRASOS Enzima Clave en la fase de activación del ácido graso: Lipo Acil CoA sintetasa. (tiocinasa) - Puede actuar sobre ácidos grasos de cadena corta y media en mitocondria. - Y sobre los de cadena larga (ácido Araquidonico) en el Retículo Endoplásmico. - Paso limitante de la B oxidación es la formación de lipoacilcarnitina catalizada por Carnitina acil transferasa I. Carnitina molécula abundante en musculo, que se sintetiza a partir de los aminoácidos lisina y metionina en hígado y riñón...
1:ACTIVACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS 3 Etapas Pirofosfato (PiPi) CH3-(CH2)n COOH ATP
ACIDO GRASO LIBRE
AMP - +
Tiocinasa(lipoacil sintetasa) Enz. Clave
+ CoA SH
LIPOACIL CoA 2 enlaces de P Energía se gastan
TRANSFERENCIA (Carnitina Palmitoil transferasa I)
LIPOACIL CoA
Carnitina Acil CoA Transferasa I
LIPOACIL CARNITINA+CoA
CARNITNA
(Enz. Reguladora)
Transporte de membrana
(paso limitante)
TRANSFERENCIA
MEMB RANA MITO COND RIAL
LIPOACIL CARNITINA LIBRE
Carnitina Acil CoA Transferasa II
CoA SH
(Carnitina Palmitoil transferasa II)
ACIL CoA
MITOCONDRIAL
Acido Graso activado MITOCONDRIA Lipoacil Co A
Oxidacion Ac.Grasos • ETAPA II • Lipoacil CoA por acción de Acil CoA deshidrogenasa se trasforma en 2 Acil CoA insaturado. • Requiere del FAD igual que la isocitrato deshidrogenasa del Krebs capta H y se forma FADH2. • FAD FADH2 Cad. Resp. • Lipoacil CoA 2 Acil CoA insaturado •
Acil CoA deshidrogenasa
• 2 acil CoA insaturado por acción de la 2 enoil CoA Hidratasa se transforma en B hidroxiacil CoA, en esta reacción ingresa una molécula de H20. • H2O • 2 acil CoA insaturado B hidroxiacil CoA • 2 enoil CoA hidratasa
Beta Oxidación Ac. Grasos. • Etapa II. (Cont) • El B hidroxiacil CoA formado anteriormente se transforma en B Ceto Acil Co A, por acción de una deshidrogenasa, interviene como coenzima el NAD, y se forma NADH+H que irá luego a la cadena respiratoria. NAD NADH + H Cad. Resp. B hidroxiacil CoA
B cetoacil CoA Deshidrogenasa
Luego viene la etapa III Degradación del B Ceto Acil CoA (formado en la etapa anterior)
BETA OXIDACIÓN 4.- b Ceto Acil CoA
cadena
RUPTURA C. B 2C
entre C2 y C3
b Ceto tiolasa
Se liberan C3 y C4
(Toda secuencia se repite c/vez remoción 2C)
Acetil CoA + Derivado Acil CoA saturado con 2C menos
Acil CoA original Se repiten 4 pasos hasta que ácido graso se reduce a un Imino ácido OXIDACIÓN
Butiril CoA Acilo 4C
Aceto Acetil CoA + 2 Mol. Acetil CoA
C. K CADENA RESPIRATORIA
BETA OXIDACIÓN ACIDO PALMÍTICO COOH a2
CH2
b3
CH2
1 Acetil CoA
CH2 CH2
2 Acetil CoA
CH2 CH2
3 Acetil CoA
CH2 CH2
4 Acetil CoA
CH2 CH2
5 Acetil CoA
CH2 CH2
6 Acetil CoA
CH2 CH2 CH3
Acetil CoA H
Ciclo de Krebs
Cadena Respiratoria
COOH CH2 CH2 CH3
7 Acetil CoA 8 Acetil CoA
CARACTERISTICAS DE LA b ÒXIDACIÓN BIOLÓGICA
1.- Transportador de Membrana: LIPOACIL CARNITINA + CoA Carnitin Acil transferasa I
Lipoacil CoA + Carnitin (Carnitin Acil transferasa II)
Lipoacil + Carnitina Malonil CoA
La Inhibe (Paso limitante de la b oxidación)
2.- Enzima clave : Lipoacil Co A sintetasa Actua sobre Acidos Grasos:Cadena corta y media en mitocondria Y de cadena larga Acido Araquid . Ret. Endoplasmico Regulatoria: Carnitin Aciltransferasa I, regula flujo de Ac. Grasos hacia la esterificación ( en hígado)
CARACTERISTICAS DE LA b ÒXIDACIÓN BIOLÓGICA 3.- Transfiere Electrónes: Acil CoA Deshidrogenasa del proceso es una flavoproteína y mediante su acción se transfieren Electrones a la Co Q, la Enzima requiere FAD. 4.- Hidratación de Enoil CoA: Analoga a la de fumarato Krebs. Oxidación de b hidroxiacil CoA es análoga a la de Malato. 5.- Proceso se repite: Hasta formar cadena 4 – 3 C. Si es Acido Graso par se forman 2 Acetil CoA Si es Acido Graso Impar se forman 1 Acetil CoA y 1 Propionil CoA La mayor parte de C sintesis Acidos Grasos proviene: MALONIL CoA
CARACTERISTICAS DE LA b 0XIDACIÓN BIOLÓGICA 6.- Bioenergética: Cada Espiral que genera Acetil CoA Produce 1FADH2 y 1 NADH+H 80 ATP
80 + 28
Ejemplo: Acido Palmitico (16C): 7 espirales = 8acetil CoA
108
ATP
7 FADH2 (1.5 ATP c/u =10.5 ATP y 7 NADH+H 2.5ATP c/u = 17.5ATP
-2 ATP (usados en activación) = 106 ATP representa el 68% de la Energía libre de la combustión del acido palmítico (palmitato)
METABOLISMO PROPIONIL CoA 1.- Acidos Grasos Impares : Se Metabolizan por b oxidación. En el último desdoblamiento forman: Acetil CoA y Propionil CoA (acetil al Krebs y F. Ox) (pag : 172- Roskosky)
Propionil CoA:
ATP
ADP+Pi
D-Metil Malonil CoA
Propionil CoA Carboxilasa (biotina)
Succinil CoA GDP+Pi GTP+CoA
Succinato
FAD
Metil malonil CoA mutasa: (B12)
Metil malonil CoA Racemasa(isomeriza)
L. Metil Malonil CoA
(metilcobalamina)
Fumarato FADH2
H2O
Malato Acetil CoA
piruv K
Metabolismo de Propionil CoA • El Malato se descarboxila, con participación de NAD(P), y formación de NAD(P)H+H formando Piruvato y CO2 catalizado por la enzima málica. (malato descarboxilasa) • NAD(P) NAD(P)H+H • Malato Piruvato + CO2 • Malato descarboxilasa • El Piruvato se oxida a Acetil CoA, enzima: la Piruvato deshidrogenasa con la participáción de NAD y salida de NADH+H En resumen: • La conversión de propionil CoA a succinil CoA, requiere de reacciónes de: • Carboxilación endergónica. • Isomerización isoergónica, y Mutación.
Rendimiento de ATP para el metabolismo de Succinil CoA • Sucinil CoA a succinato y GTP = 1ATP • Succinato a Fumarato y FADH2 = 1.5 ATP • Malato a piruvato, CO2 y NAD(P)H+H = 2.5 ATP • Piruvato a sus productos acostumbrados = 12.5 ATP • El Rendimiento neto de ATP por mol de Succinil CoA es de 17.5 moles.
Anemia Perniciosa • Producida por déficit de Vitamina B12 ( Metilcobalamina) .Cofactor de la Metil Malonil CoA mutasa. • Un signo de la anemia perniciosa y de la deficiencia de B12 es la excreción de Metilmalonato en la orina. Este no se transforma en Succinil CoA en el proceso de oxidación de Propionil CoA • Porque la metilmalonil- CoA no puede ser metabolizada por la vía de la Metilmalonil – CoA Mutasa. • El compuesto es degradado por hidrolasas (su naturaleza se desconoce) • El ácido resultante de cuatro carbonos (metilmalonato) es excretado por la orina.
Oxidación Acidos Grasos Insaturados • Más complicada que la de los saturados. • Se requiere de una oxidación dependiente de NADPH por cada doble enlace. • Esto reduce el rendimiento molar de ATP en 2,5 moles en relación a su correspondiente acido graso saturado. • Si la insaturacion está luego de un carbono impar Ej C9, el metabolismo (oxidación) se hace mucho más complejo aún que si la insaturacion estuviera luego de un carbono par .
Oxidación de ácidos Grasos Insaturados - Los Insaturados cuyos dobles enlaces comiencen en átomos de C pares: requieren para completar la oxidación de: 2-4 dienoil CoA reductasa, esto reduce los compuestos 2-4 dienoil que se forman en el proceso: Dependientes de NADPH - Además también la Enzima Isomerasa de Enoil CoA, actúa en algunos pasos del proceso. - Los Insaturados cuyos dobles enlaces comiencen en átomos de C impares : Requieren además otra enzima: la 3-5 dienoil CoA Isomerasa. (1Paso) - Las Isomerasas: Traslocan los dobles enlaces - Por cada doble enlace en la cadena del Ac. Graso disminuye el rendimiento de ATP en 2,5mol en relación al Acido Graso saturado correspondiente
Oxidación Alfa y Omega. • La Oxidación Alfa se da en encéfalo. • Se remueve un C a la vez desde el extremo COOH de la molécula, no genera compuestos de alta energía. • Ocurre en peroxisomas, participan el O2, los citocromos, NADPH, se da especialmente sobre Ac. grasos libres esterificados no derivados de CoA, también se incluyen en el proceso : una alfa hidroxilasa y una alfa oxidasa. • En peroxisomas se oxidan Ac. Grasos de 18 Carbonos, ingresados por difusión simple, sin participación de la carnitina (esta oxidación puede no ocurrir en mitocondrias)
Oxidación Alfa y Omega. • Productos de Alfa Ox: Lipoacil CoA trans alfa-beta no saturada, AMP y fosfatos. • Por décit de alfa hidroxilasa en la alfa oxidación, se produce la: • Enf. de Refsun: acumulación de fitanato (producto de la degradación de la cadena lateral del fitol de la Clorofila): produce retinitis pigmentaria, neuropatía periférica, ataxia cerebelosa, sordera de origen nervioso. • • • •
Omega Oxidación, se da en Ret. Endoplásmico: Incluye una hidroxilasa, NADPH, citoc. P450 y O2. Se oxidan Ac.Grasos de cadena larga y media. Productos: dicarboxilato que forma un tioester con CoA que luego se deriva a la Beta Oxidación.
SINTESIS DE ACIDOS GRASOS CARACTERISTICAS: 1.- Es una vía exergónica involucra una serie de descarboxilaciones. Se da en citoplasma de células de: hígado, Tej. Adiposo, G. Mamaria, riñón etc. 2.- Es diferente a la vía de la oxidación.
3.- Iniciador en Sintesis de Ac. grasos es Acetil CoA da 2 C más alejados del COOH. Los otros C Malonil CoA. Acetil CoA El sistema requiere de un reductor como el NADPH (esencial) 4.- Acetil CoA la > parte se deriva de Carbohidratos (intramitocondrialmente) Se condensa con oxalacetato Citrato Mitocondria por O El citrato sale al citoplasma donde se convierte en Acetil CoA y oxalacetato reacción catalizada por la ATP citrato liasa
SINTESIS DE ACIDOS GRASOS CARACTERISTICAS: 5.- Malonil CoA: (3 carbonos) Precursor de los fragmentos de 2C incorporados de manera escalonada durante la biosíntesis. 6.- Precursor de Malonil
Acetil CoA.+ bicarbonato./ CO2 libre
7.- Principal reductor en Sintesis el
NADPH.
Pentosas
8.- Enzima relevante: Sintasa de Acidos Grasos (Poliproteina) : es un sistema Multienzimático con más de una actividad. Tiene 7 centros activos, para su actividad requiere de PPA o proteína acarreadora de acilos.
Síntesis de Acidos Grasos • La Sintasa de Acidos Grasos es una sola proteína con más de una actividad (Poliproteína). • Formada por dos cadenas. • Los intermediarios biosintéticos no difunden lejos de la poliproteína, son pasados de un sitio activo de la enzima a otro sitio activo por la PPA.(contiene Fosfopanteteina) proveniente del acido Pantoténico. • Esta canalización de los intermediarios biosintéticos es característica de las unidades metabólicas denominadas: Metabolón
SINTESIS DE ACIDOS GRASOS CARACTERISTICAS: 9.- En caso de síntesis de ácido palmítico, el sistema requiere 1mol de H2O para hidrolizar Palmitoil CoA Palmitato.
10.- Los grupos acetilo para constituir la Acetil CoA y luego Malonil Co A, que sigue la ruta de la síntesis grasa son donados en mitocondria. (numeral 4 anterior)
Síntesis de Ac. Grasos • La síntesis es intensa en células de: hígado, riñón, encéfalo, pulmón, glándula mamaria, suprarrenales, y tejido adiposo. Se requiere para su síntesis: NADPH, ATP, Mn, Mg, y HCO3. El paso que controla la síntesis es la carboxilación de la Acetil Co A por el bicarbonato. Catalizado por la acetil CoA carboxilasa (cofactor es la biotina) en esta reacción el proveedor de energìa es el ATP, y el producto es Malonil CoA + ADP+Pi. ATP ADP + Pi Acetil CoA + Bicarbonato Malonil CoA ( 3 C ) Acetil Co A carboxilasa
Síntesis de Acidos Grasos. • Enzima clave: Sintasa de Ac. Grasos. 7 centros activos Requiere de la PPA (proteina acarreadora de grupos acilo). • Contiene la fosfopanteteina, variante del acido pantoténico, a esta se unen los grupos acilo a transportarse. • Tiene 2 grupos tioles(-SH). • Tiol central formado por 4- fosfopanteteina derivado de CoA al que se unen los grupos acilo a transportarse. • Tiol periférico es realmente una enzima condensadora rica en cisteina que fija el sustrato (malonil CoA)
Resumen
Malonil CoA: Acetil Co A + bicarbonato/CO2 libre (SUSTRATO)
Sintasa Acidos 1.- Proteina transportadora de Grupos Acilo . ACP. (PPA) Grasos Cadena – aa, ácido pantotenico B5 (grupo prostético) + SH. 2(tiol), uno se une a la Ser. de PPA
2.- Siete enzimas: ( 7 centros activos) Acido graso Acido palmitico
a) Acetil transacilasa b) Malonil Transacilasa
c) (PRODUCTO)
Cetoacil Sintasa (enzima condensante)
d) b Cetoacil PPA Reductasa. e) b Hidroxi-acil PPA Deshidratasa f) Enoil PPA reductasa , g) Tioesterasa
Sintesis de Ac.Grasos. • La interacción tiol central con el periférico activa a la Malonil CoA,con participación de la Acetil CoA carboxilasa, y ATP. • ATP ADP • Tiol central + periférico Malonil CoA activada • Acetil CoA carboxilasa • Malonil CoA se convierte en Malonil PPA por acción de la Malonil CoA transacilasa, en esta reacción participa el -SH.PPA central • (SH-PPA central) • Malonil CoA Malonil PPA • Malonil Co A transacilasa • Malonil PPA+tiol periférico se convierten en B ceto malonil CoA. Por acción de la Enzima Condensante.(cetoacil sintasa) • Malonil PPA + tiol periférico B-cetomalonil CoA • Enz. Condensante (cetoacil sintasa)
Síntesis de Ac. Grasos. • B Ceto (acil) malonil CoA se convierte en B hidroxi metil malonil CoA por acción de la (cetoacil) reductasa PPA, participa el NADPH, y se libera NADP.(reducciòn) • B hidroxi metil malonil CoA se convierte en crotonil PPA (hidroxi acil ACP no saturado) por acción de la (hidroxiacil) PPA deshidratasa. (deshidratación) • Crotonil PPA es reducido por Crotonil (enoil) PPA reductasa y se convierte en butiril PPA.(reducción) • Butiril PPA seis espirales de alargamiento con deshidratación final y salida de PPA SH, para formar Ac Palmítico. • En C/espiral la cadena acilada aumenta 2 C. • Al final el Ac graso se libera por acción de la Tioesterasa
bCeto-acil ACP
4.- bCetoacil- (PPA)
reductasa
bHidroxiacil malonil CoA- (PPA)+NADP
NADPH+H
5.- bHidroxiacil-PPA
bHidroxiacil
6.- Hidroxiacil-PPA no
saturado
Hidroxiacil PPA no saturado+H2O
ACP-Deshidratasa
crotonil
(crotonil) Enoil ACP (PPA) Reductasa
Butiril PPA +NADP
NADPH+H
Tiolester Acilo Saturado 7.-Butiril PPA Complejo
Reacciones
Enzima Condensante (6 espirales de alargamiento) Acil Enzima Condensante (otra molĂŠcula)
PPA
Malonil CoA
Malonil (PPA)
Síntesis de Acidos grasos (Preparación para la segunda reacción y las reaaciónes subsecuentes de condensación) • El butirilo formado en la 1ra espiral de reducción se transfiere del tiol central del PPA, al tiol periférico. • Este tiol periférico fue la locación del grupo acetilo iniciador. • Seguidamente la malonil CoA, se combina con la PPA. • El C alfa de la malonil PPA ataca al carbonilo del butirilo y se libera CO2 . • Existe en el PPA un grupo cetohexanoilo, el cual es reducido, hidratado, reducido y transferido al tiol periférico. • Proceso que continúa hasta que se forma el grupo palmitoilo de 16 Carbonos. • El Palmitato es liberado por el complejo multienzimático por una reacción de hidrólisis exergónica mediante la Tioesterasa
Malonil ACP (PPA) Condensa (acilo) Enz. codensante b Cetoacil PPA Se repite secuencia - Reducciรณn - Deshidrataciรณn - Reducciรณn - En c/vuelta (espiral)
cadena acilada
aumenta- 2C -Al final Acido Graso (palmitato) es liberado del complejo multienzimรกtico por Tioesterasa
SÍNTESIS ESQUEMÁTICA DE UN ÁCIDO GRASO
12
BIOSINTESIS DE ACIDOS GRASOS (PALMITICO) Datos Caracteristicos: 1.- En general: Reacciones de alargamiento añaden fragmentos de 2C 2.- Donador de fragmentos 2C en R Endoplasm. Malonil CoA. Donador de fragmentos 2C en mitocondria Acetil CoA La vía del Ret. Endoplásmico es cuantitativamente + importante 3.- Sustrato inmediato: Acetil CoA, mediato :Malonil CoA, Prod final: Ac.Palmítico 4.- Requerimiento Energético: 15 ATP 8 Fragmentos de 2C Síntesis Palmitato. 7 Síntesis de Malonil CoA a partir de Acetil CoA+CO2 14 NADPH x 2,5: generan en todo el ciclo: 35 ATP adicionales.
Biosintesis de Acidos Grasos • 5.-Varios pasos de la vìa son similares quimicamente a algunos de la B-oxidaciòn. Los 2 procesos incluyen: Un B-cetoàcido, un àcido graso no saturado, y un B- hidroxiàcido. Todos los intermediarios quìmicos son tioesteres. • La biosìntesis se ve favorecida por una elevada conversión de NADPH a NADP. • Mientras que una alta proporción de NAD a NADH favorece la oxidación. • La fuerza inductora para la biosintesis està en la utilizaciòn de la malonil-CoA para la reacciòn de condensaciòn . • La liberaciòn de CO2 genera la energìa que promueve la biosìntesis de los àcidos grasos.
Origen de los Equivalentes de Reducción • El orìgen del NADPH para la biosìntesis depende del tipo celular. • Asì, en el Higado: El NADPH es originado por las dos reaaciones de la vìa de las Pentosas fosfato que requieren NADP. • Reacciones catalizadas por la G-6P deshidrogenasa y por la 6fosfogluconato deshidrogenasa. • En tejido adiposo el NADPH es generado por la acciòn de la enzima Màlica, y por la vìa de las Pentosa fosfato. • La sìntesis de ácidos grasos en la especie humana es cuantitativamente màs importante a nivel hepàtico.
Desaturación de Acidos Grasos • Células humanas pueden convertir Acidos grasos saturados en Insaturados. • Esto permite el equilibrio apropiado de productos para mantener la fluidez fisiológica apropiada de las membranas. • Una variedad de moléculas Lipoacil CoA sirve de sustrato. • La localización del (=) depende de cual desaturasa cataliza el paso final del proceso. • Las desaturasas se incluyen las Delta: (D) 4,5,6,9
Desaturación de Ácidos Grasos • En los sustratos Lipoacil CoA saturados el (=) se produce en la posición Delta 9. • En sustratos Lipoacil CoA no saturados se construye un (=) cis a 3 carbonos del (=) más próximo al C alfa. • En los/as Humanos/as hay incapacidad de producir (=) entre los extremos W y la posición (D) 9. • Explica la falta de producción de los ácidos grasos esenciales de la dieta como el linoleico 18,2-(D) 9,12. o el Linolénico: 18, 3- (D) 9,12,15.
Reacciones de Alargamiento • Las células humanas pueden extender el largo de las cadenas de los ácidos grasos. (hasta 26 C) • El sustrato es Lipoacil CoA, no lipoacil PPA. Este puede ser saturado o insaturado • Las unidades de 2 C de la malonil CoA se añaden en extremo COO de la molécula. • Pueden ocurrir + de 1 reacción de alargamiento y se sintetizan Ac. Grasos de hasta 26 Cs. • El alargamiento es inverso a la B oxidación excepto que una reductasa NADPH sustituye a la reacción catalizada por una enzima que requiere FAD.
Ac. Grasos
(W)3
Enzima
Ac. Grasos
W6
Linolenico(18:2)
Linoleico(18:3) D 6 Desaturasa
Y Linolenico(18:3)
Octadecatetraenoico(18:4) Elongasa Eicosatetraenoico (20:4)
Dihomo Y LinolĂŠnico (20:3)
D 5 Desaturasa Eicosapentanoenoico (20:5) Arquidonico (20:4) Elongasa Docosahexaenoico (22:6) D 6 desaturasa Docosapentaenoico (22:5)
TRIGLICERIDOS -
Lípidos mas abundantes. Lípidos neutros no carga eléctrica. Almacenados citoplasma células como “gotitas de grasa” Mayores componentes Adiposidad. Esteres Glicerol al cual se unen los ácidos grasos Los enlaces éster de los triglicéridos en la naturaleza son de baja E. MONOGLICERIDOS: Glicerol + 1 Acido Graso. DIGLICÉRIDOS: Glicerol + 2 Ácidos Grasos. TRIGLICÉRIDOS: Glicer+ 3 Ácidos Grasos (esterificad)
No es forzoso 3 Ácidos Grasos sean los mismos en los triglicéridos los cuales pueden ser: Mixtos
TRIGLICÃ&#x2030;RIDO MIXTO CH3
C
O
CH3
C
O CH
C
O CH (18C:2)
CH3
=
=
CH2 (8C)
(18C)
TRIGLICERIDOS Ácidos Grasos pueden ser: Saturados o insaturados. Triglicéridos
Ácidos Grasos
saturados
Triglicéridos
Ácidos Grasos
Insaturados
Adulto de 70 Kg
Triglicéridos
Solidos
Tripalmítico Grasa Animal
Líquidos Trioléico Aceite de Oliva
Depósito energético 100.000 kcal Cubre necesidades E. basal por 2 meses
BIOSINTESIS DE TRIGLICÉRIDOS 1.- Sus enlaces Ester en la naturaleza son de baja energía y la Acil CoA es un tioester de Alta Energía y es la forma activada del grupo acilo que participa en la reacción de condensación biosintética. 2.- Reacciones de síntesis: También son unidireccionales.
Exergónicas por la transferencia de Grupos Acilo.
3.- Sustratos primarios: Glicerol 3P o Fosfato de Dihidroxiacetona Los 2 pueden interconvertirse por acción de una reductasa utiliza NADPH que es el reductor. 4.- Dos vías: General: Hígado – otros órganos. Y tejidos :(TCS) Intestinal: (resíntesis). 5.- En tubo digestivo son atacados por la lipasa pancreatica para producir sus componentes naturales: monogliceridos, digliceridos, ac,gr.libres .
Biosíntesis de Triglicéridos • 1.Glicerol se transforma en glicerol 3P por acción de la Glicerol Cinasa el P proviene del ATP. ATP
ADP
• Glicerol •
Glicerol 3P Glicerol cinasa O en su defecto
• 2.- El P de dihidroxiacetona formado en la glucolísis se transforma en Glicerol 3P por acción de la Glicerol 3P deshidrogenasa con participación de NAD y formación de NADH+H en una reacción bidireccional. NAD NADPH P de dihidroxi acetona Glicerol 3P Glicerol 3P deshidrogenasa
BIOSINTESIS DE TRIGLICÉRIDOS Vía General: Acil CoA
Glicerol 3P
HS. CoA
Glicerol 3P Acil Transferasa H2O Pi
1-2 Diglicerido 1-2 Diglicérido
Acil CoA
Acil Transferasa Hs. CoA
TRIGLICÉRIDO
Fosfatasa
1Acil Glicerol 3P Acil CoA Glicerol 3P Acil Transferasa Hs. CoA
Fosfatidato
BIOSINTESIS DE TRIGLICÉRIDOS Vía Intestinal: Resintesis de triglicéridos luego de la absorción y digestión Grasas de Dieta Acil CoA
2 Monoglicérido
Hs. CoA
Monoglicérido Acil Transferasa
1-2 Diglicérido Acil CoA 1-2 digliceridoacil Transferasa Hs. CoA
TEJIDOS
HIGADO
TRIGLICÉRIDO En Cada reacción de aciltransferasa en las 2 vías se pierde un enlace P de alta E, y es exergónica
Trigliceridos Corolario Bìo-Mèdico • Acumulaciòn de grasas en hìgado (hìgado graso), es por almacenamiento excesivo de triglicèridos y àcidos grasos lìbres. • Causado por: • Aumento en la movilizaciòn desde el tejido adiposo, o por hidròlisis excesiva de las lipoproteìnas plasmàticas • Por consumo en exceso de alcohol. • Ingesta de otros tòxicos como fòsforo, plomo, cloroformo, arsènico. • O por el consumo de una dieta pobre en proteìnas.
CUERPOS CETONICOS Generalidades: Producidos en Higado: Ayuno, Inanición, Cetoacidosis diabetica Cuerpos Cetónicos oxidados producir E. Celulas extrahepáticas. ( en especial musculares y cerebrales 75% de E) - Considerados como lípidos solubles H20 - Se produce Cuerpos cetonicos pequeña concentración. Lo normal < 0,2mmol/L - Producción exagerada cetosis circulación - Aumenta en primeras horas de vida,alcanzando valores de 1 a 2 mMol En la lactancia predomina el hidroxibutirato. - La acetona es el punto final del metabolismo espirado por pulmones o excretada por orina, no es oxidada para generar E.
CETOGร NESIS MITOCONDRIA 1 1.-Acetil CoA SH
Tiolasa
HIGADO
2 Acetil CoA SH
Condensaciรณn Aceto Acetil CoA + CoA. SH 2.-
3.-
Se condensa con (reacciona) Acetil CoA U HMG CoA Sintasa bHidroxi Metil Glutaril CoA (HMG CoA)
CETOGÉNESIS 3.-
bHidroxi Metil Glutaril CoA (HMG CoA)
(HMG CoA liasa) b Ceto Liasa 4.-
Fragmentación (Acetato)
Acido Aceto Acético + Acetil CoA
b Hidroxi Butirato deshidrogenasa
NADH+H (reductor)
b Hidroxi Butirico + NAD
Krebs
Pequeña parte Descarboxilación espontánea
Co2 + Acetona
No produce E. Eliminada: pulmón, orina
Oxidación Cuerpos Cetónicos 1.-
Acido b Hidroxibutirico NAD
Mitocondria
OXIDA
H-NAD H
Células extrahepáticas B hidroxi butirato deshid.
+
Acido Aceto Acetico (Aceto – Acetato) 2.-
Aceto Acetato-reacciona
Succinil CoA (Interm
Succinil CoA Aceto Acetato Transferasa (Tioforasa Aceto Acetil CoA + Succinato Tiolasa (b Cetoliasa) desdobla 2 Acetil CoA Ciclo de Krebs Fosforilación Oxidativa
ATP
Krebs) musc.)
Cuerpos Cetonicos Cantidad de cuerpos cetónicos utilizada Proporcional Concentración hemática si no supera 70mg/dl
Cuerpos Cetónicos: - GESTACIÓN: Feto Glucogeno
cerebro para proveer E.
Durante nacimiento -Glucógeno acumulado disminuye en las 2 – 1ras horas de vida -La Gluconeogénesis en RN no es activa: 12 horas postparto -La regulación Glicemia RN alcanza 3er – 4to día -Los requerimientos de E se suplen con “Cuerpos cetónicos”sintetizados por el RN a partir de : lípidos de leche materna. (Ac. Gras cad. Media).
-Normalmente el cerebro usa E proveniente de glucosa, en ayuno los C.cetónicos son su fuente de E. -Cerebro: Cuerpos Cetónicos tiene 2 destinos: 1.- Oxidación, Síntesis de ácidos grasos y colesterol 2.- Precursores de Acetil Colina y aminoàcidos. -Metabolismo: Cuerpos Cetonicos en sistema nervioso al parecer se da en neuronas, astrocitos, oligodendroglia por presencia de enzimas que intervienen en metabolismo de cuerpos cetonicos.(cetogénesis) -Cetoácidos (cuerpo cetonicos): ácidos fuertes – disociados a p.h. fisiológico por lo que su aumento anormal produce -Cetoacidosis (Acidosis metabólica) Ejem: en Coma Diabético.
METABOLISMO DEL COLESTEROL • Esteroide natural,(principal esterol en la especie humana) su nùcleo básico es el Ciclopentanoperhidrofenantreno, que posee 3 ciclos exano, 1 ciclo pentano y 1 cadena lateral alifática , en su conjunto suma 27 carbonos, tiene un centro insaturado entre C5 y C6 y un OH en C3, 2 metilos en C10 y C13. • Es insoluble en estado puro, y soluble por asociación con Lipoproteínas o sales biliares. • Presente en pequeñas cantidades (no significativas) en plantas y células procariotas
COLESTEROL
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Metabolismo del Colesterol • Fuente de origen: Acetil Co A. • Síntesis en citoplasma. • Enzima limitante o clave: HMG CoA reductasa. • Principal reductor el NADPH. • Requerimiento de E : 18 ATP • Forma de eliminación : esteroles neutros por acción reductora de la flora intestinal como: Coprostanol y Colestanol.
Fuentes de Colesterol • Exógena: (dieta) Yema huevo, hígado, lácteos, cerebro, carnes rojas. (músculo esquelético) • Fitoesteroles: tienen grupos metilo o etilo en la cadena lateral por lo que poseen 28 o 29 C, tienen función similar al colesterol en membranas celulares, se hallan en frutos, hojas y tallos de vegetales, están presentes en alimentación diaria (60-500mg) Tipos: alfa sitosterol(C29),campesterol,(C28) stigmasterol(C29) algunos de estos tienen dobles enlaces en cadena lateral. • Concentración Sérica: 0,3 a 1.7 mg/dl (fitoesteroles)
Colesterol Fuentes • Endógena: Se forma por completo partir de un precursor básico: la Acetil CoA un poco + de la mitad del colesterol proviene de esta vía, el resto es dietético. Colesterol de Neosíntesis o de Novo: Se produce en citoplasma de las células nucleadas y genera aproximadamente 0,3 g/día. Es el precursor de ácidos y sales biliares así como de las hormonas esteroideas. DIGESTION Y ABSORCION. 95-98% de colesterol dietético (250 a 500 mg/día) está esterificado con su grupo OH del C3 a un ácido graso (esteres de colesterol) • Los Ac. Grasos que esterifican al Colesterol son palmítico, esteárico u oleico y el linoleico en menor proporción.
Ã&#x2030;STER DE COLESTEROL
23
Digestión y Absorción • Intestino: Colesterol esterasa pancreática junto a sales biliares hidrolisan al 100% de los esteres, las sales biliares activan a la enzima. • En la luz intestinal se unen colesterol exógeno(250-500 mg)+ el endógeno(600 a 1000 mg)= 850-1500mg/día. • Colesterol libre se incorpora a micelas mixtas que también tienen: Ac.Grasos libres, monogliceridos fosfogliceridos, lisofosfolípidos .
Digestión y Absorción • Micelas vierten contenido al enterocito mediante transporte específico para Ac.Gr, y monogliceridos. • El mecanismo para el transporte del colesterol no es bien conocido, se ha sugerido que posiblemente se une a una proteína SERBP o NPC 1 para el efecto. • Actividad de transportadores se estimula por el aumento de triglicéridos postprandiales, igual que de las VLDL, o IDL • 50% de colesterol es absorbido, resto es oxidado y excretado como coprostanol, y/o colestanol por heces.
Digestión y absorción • En citoplasma epitelial colesterol es reesterificado con Ac.Palmítico o si está en concentraciónes bajas lo hace con el Ac Oleico. • La esterificación implica la reacción de un alcohol con un ácido graso. • Enzima: LCAT (Lecitin colesterol acil transferasa) o Acil CoA colest. acil transferasa. • Luego el ester se incorpora a los Quilomicrones • El colesterol que no es reesterificado es vertido al lumen intestinal para excreción. • En el proceso intervienen transportadores específicos ABC5-ABC8, que usan E proveniente de la hidrólisis del ATP
COLESTEROL - Principal Esterol en la especie humana - Componente estructural membranas - Precursor Sales Biliares y Hormonas Esteroidales - Sintesis Citoplasma Acetil CoA Tiolasa Acetil CoA + Acetil CoA Aceto Acetil CoA+CoA SH H2O HMG CoA Sintasa Mevalonato +CoA SH Mevalonato Cinasa
*HMG CoA reductasa 2NADP
3H3MG CoA+CoA SH
2NADPH
ATP 5 P Mevalonato Fosfo Mevalonato Cinasa +ADP / ATP
5 Piro fosfo Mevalonato+ADP
COLESTEROL 5 Pi P Mevalonato Pi P Mevalonato Descarboxilasa CO2
Condensaciรณn no enzimรกtica con otra mol dePP1 de isopentenilo+
ATP ADP +Pi
P Pi de Isopentenilo (isomerasa) +
Ppi dimetilalilo
PiP de Geranilo+ PiP Cis-Prenilo Transferasa Sintesis Co Q
(di)Pirofosfato de farnesilo + PiP
COLESTEROL Escualeno sintetasa
PiPfosfato de farrnesilo
Mg - Mn NADPH
Escualeno
NADP+
PPi
2 mol Anillos A-B-C (regiones abiertas) Futuro colesterol
CH3 en C8
Oxido escualeno lanoesterol ciclasa Oxidación CH3 C14
CH3 en C13
Lanoesterol
Perdida CH3 en C14
Reducciones NADPH Reductasa-O2
CH3 en C14 1er núcleo esteroide
14 desmetilo lanoesterol
Cimosterol
CH3 en C14
7-24 Colestadienol 24 reductasa Demosterol
COLESTEROL (C27)
COLESTEROL - Lanoesterol 1er compuesto con núcleo esteroideCOLESTEROL - Síntesis
Colesterol
- Colesterol eliminado
(C27)
18 ATP Coprostanol - Colestanol
Esteroles Neutros
-Químicamente: Compuesto cíclico: Núcleo: Pentano Perhidrofenantreno: -OH
C3
-Centroinsaturado: C5=C6 -2CH3
C10 y 13 (18 -19)
-Cadena alifática C17 -Es soluble por asociación a LDL , VLDL y sales biliares. -30% en forma libre, el resto esterificado con Acidos Grasos: Ácido Linoleico, palmítico, u oleico.
BIOSÍNTESIS DE COLESTEROL
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CONTROL GENERAL Y MOLECULAR DEL COLESTEROL - 1.-Regulación
HMG CoA Reductasa: 4 mecanismos
- a) Regulación alostérica - b) Inhibición competitiva - c) Modificación Covalente por fosforilación y defosforilacion - d) Regulación genética 2..Regulación 3.Regulación
cuantias de Enzima.
sintesis receptor LDL. Bajas cuantias de colesterol la estimulan grado de esterificación por LCAT
4. Si niveles de colesterol o mevalonato disminuyen, se incrementa la cantidad de HMG reductasa: consecuencia: aumento en la síntesis de Colesterol. 5.- Insulina: produce disminución de AMPc, por lo que aumenta la sínt. de Colesterol. Glucagón y epinefrina aumentan AMPc, por lo que inhiben síntesis de Colesterol.
25
Regulación Síntesis Colesterol. • Esteroles vegetales regulan en 3 niveles • a) Inhiben absorción Intestinal de colesterol • b) Inhiben reesterificacion por LCAT. • c)Aumentan actividad de síntesis de proteínas transportadoras ABC, así se acelera flujo de colesterol de células intestinales al lumen, existiendo desplazamiento competitivo con el colesterol de las micelas mixtas formadas por influjo de las sales biliares.
GENERALIDADES Y FUNCIONES DEL COLESTEROL
- Sintesis de colesterol: Todas las células pero es mayor en Higado, Intestino, Corteza suprarrenal, gónadas, placenta .+ 50% Colesterol plasmático Biosintetizado - Todos C
Proceden del
(Acetil Co A)
-Precursor de la Provitamina D3 que es reguladora del metabolismo del Calcio. -Precursor Hormonas Esteroideas de Corterza suprarrenal: glucocorticoides (cortisol y corticosterona) y mineralcorticoides: (aldosterona) - Precursor básico de Hormonas sexuales: Progesterona, testosterona, estrógenos. -Precursor de: Acidos y Sales biliares.
DISTRIBUCION Y EXCRECION COLESTEROL DISTRIBUCIÓN: Adulto normal: mayor cantidad en el Higado - En piel 0,13% - En cerebro y tejido nervioso 2%
50%
Vaina mielina
Colesterol
- Intestino 0,2% - Suprarrenales 10% - Mujeres de 50 años o +, tienen mas colesterol que los hombres. - Colesterol plasmático aumenta con la edad excepto en la adolescencia EXCRECIÓN: - Por vía Biliar: Acidos biliares, y sales biliares - Hígado – Sint: 0,2 – 0,6g de ácidos biliares/día - Hay circulo entero hepático de Acidos Biliares de 6 – 12 veces/día - Intest. Colesterol
transforma esteroles neutros: Coprostanol - Colestanol
DISLIPIDEMIAS: alt→metab →varian concentrac lipidos y lipoproteinas PRIMARIAS: -no asociadas a otras enfermedades -origen genético -menos frecuentes SECUNDARIAS: Asociadas a otras enfermedades: diabetes,hipotiroidismo, obesidad,etc. PERFIL LIPIDICO Colesterol total
Hasta 200 mg/dl
Triglicéridos
Hasta 150 mg/dl
*HDL colesterol
> De 35 mg/dl
LDL colesterol
< de 190 mg/dl
* Su colesterol no se adhiere a la pared vascular ↑ conc → factor protector importante: relación colesterol total /HDL nivel seguro : 3/5 HDL ↑ ↑ → Proteccion→ arterio esclerosis → IAM
LIPOPROTEÍNAS. Fracciones proteicas → U Lípidos triglicéridos colesterol (esteres, y colesterol libre) Otros lípidos (fosfolìpidos ) Actúan → Metabolismo algunos lípidos, sus funciones son: Transporte exogeno de lipidos: de la grasa dietética a otros tejidos Transporte endógeno → colesterol , triglicéridos y fosfolípidos de hìgado a otros tejidos. Transporte inverso→ colesterol de tejidos extrahepaticos al hìgado. Densidad: inversamente proporcional al contenido → lípidos El 95% de lípidos están en forma de lipoproteinas. Tienen núcleo central hidrofóbico, formado por triglic. Est. de Colesterol Y una corona en la que están colesterol, fosfolípidos, y proteína.( Apo)
APOPROTEINAS(algunas características) APO. A I
: Principal fracción proteica → *HDL, Q , VLDL
APO. A II : Forman parte de *HDL y Q APO. A IV : Q, o circula en forma libre APO. B : Q, VLDL, IDL, LDL, HDL (concentración relacionada con valores → colesterol → HDL) APO. B 48 y B 100 : # x PM relativos Codificadas por el mismo gen. B 48 → PM →48% de la B.100(100%) (48% → aa. Iguales a los de APO B100) B 48 → síntesis → intestino B100 → Hígado APO. B 48: → Q y remanentes: ↑ en periodo post prandial APO. B 100 : → VLDL, IDL, LDL, HDL (Papel Regulador del colesterol en la sangre) APO. C : CI, CII, CIII: APO. C I :Síntesis → hígado: < en intestino fracciones Proteicas + pequeñas Q-*VLDL,*HDL C II: → Activador LPL C I: (cofactor ) Activa LCAT APO. E: → 5% a 10 % → Apoprot → VLDL y LDL,. sint. Higado,SNC bazo,pulmón,suprarrenales,ovario, riñón,músculo. Q, remanente de Q y pequeñas proporción → HDL,IDL
Enzimas Relacionadas • LCAT: Cataliza la transferencia del grupo lipoacilo de la fosfatidilcolina (lecitina), al colesterol, los productos son: Ester de colesterilo y lisolecitina. • LPL: Cataliza la hidrólisis de triglicéridos en las VLDL y en los Q, localizada en la superficie de capilares donde se une a la heparina. Genera ácidos grasos y glicerol en los tejidos. • Se la conoce también como Lipasa sensible a la Heparina la cual estimula la actividad de la enzima. • Lipasa Hepática: Cataliza hidrólisis de triglicéridos y fosfolípidos en HDL e IDL. Localizada en el hígado. • Lipasa Acida: Cataliza hidrólisis de triglicéridos y esteres de colesterol en lisosomas. • Participa en el catabolismo de lipoproteínas tomadas por endocitosis mediada por receptores. • Solo esta enzima funciona dentro de las células.
LIPOPROTEÍNAS Quilomicrones: (Q) Densidad (menor a la del agua) (<0.940) Estructura: Apo B 48 { AI –A IV + CI-CII, CIII,E. AII
Sint. Ret. Endoplásmico Rugoso
98% → Lípidos : Triglicéridos:80 a 90% (principal lìpido del Q.) Esteres Colesterol: 5% ( 9%) + aa y Carbohidratos. Colesterol libre: 4% Fosfolípidos: 8 % 800- 5000 A º - Reciben Apo CII y E ← HDL Transporte: Grasa dieta: Intestino delgado (síntesis) → a otros tejidos triglicéridos exógenos.
Adipocitos Músculos otros
Remanentes: se unen a HDL ya que tienen un potencial aterogenico Remanentes → digeridos lipasa acida lisosomal → hígado liberando colesterol y Ac. Grasos
VLDL: Densidad: 0.940 a 1.019 Estructura: Apo B100 , CI.CII.CIII, E + Triglicéridos : 52 % hasta un 60% (endogenos) Esteres de colesterol y Colesterol no esterificado 22% Fosfolípidos: …19% (principal lipido: Trigliceridos) 300-800ºA Transp.: Triglicéridos (Endog) → hígado → síntesis otros tejidos Se covierteb eb IDL: (remanente) El remanente (IDL) se transfiere e interactúa con HDL, y es captado por el hígado en un 50%. Reciben: Apo C y E adicionales
LDL DENSIDAD: 1.019-1.063 (180-280Aº) ESTRUCTURA: Apo B 100* C? + * Esteres del colesterol y colest. libre 47 a50% Fosfolipidos23%, trigliceridos 9% Una pequeña Principal lipido: Esteres de Colesterol parte se obtiene de las HDL
FUNCION: transporte del colesterol → HIGADO → Cel. extrahepáticas contienen → parte del colesterol plasmático (75% esteres de colesterol luego → ayuno nocturno → La ½ LDL → Tomadas x Hígado, resto → Tejidos extrahepaticos Transportan colesterol a gónadas, suprarrenales y células de alta división
IDL DENSIDAD: 1.006-1.019 (250-350ºA)(remanentes de VLDL) Tienen Apo B100, CIII, E VLDLIDLLDL En este paso se pierde Apo E y C Cantidad de colesterol y triglicéridos es intermedia: VLDL LDL Est. Colesterol: 34% Colesterol: 9% triglicéridos: 29%
Proceso implica el reconocimiento x un receptor APO B100 / APO E
Algunas IDL → Hígado → Metabolizadas resto → convert: LDL con pérdida de Triglicéridos Triglicéridos
conversión: IDL
LP Lipasa
Liberación. LDL
HDL: (HDL2 → HDL3) Secretadas al plasma como Discoides (HDL nacientes) SINTESIS → HIGADO – INTESTINO DENSIDAD: 1.063 – 1.210 (50-120ºA) Estructura: Apo AI – II – C – E ( especialmente B 100) AI → 90%/ ( HDL ) +. Fosfolipidos 27 % * Est colesterol Colesterol libre 19% (los 2) Triglicéridos 8% Interactuan → con Q y VLDL,IDL con ellas intercambia colesterol esterificado por trigliceridos, facilitado por la proteìna de transporte de esteres de colesterol (CEPT) HDL2: ricas en lípidos hidrófobos HDL3: ricas en fosfolipidos y proteínas.
Funciones HDL Transportan colesterol
Transporte inverso del colesterol
Desde las cel. Extrahepaticas
Higado
Sales Bil.
HDL 3
HDL 2
HDL → activa → LCAT ↑ HDL → Resistencia a Ateroesclerosis MUJERES: ↑ Premenopáusicas ↓ Postmenopáusicas HOMBRES: ↓ HDL HDL eliminan colesterol → tej perifericos / sist cardiovascular HDL: Tienen un mecanismo protector: > 45mg/dl, contra ateroescler. Además tienen Paraoxonasa (PON1) enzima antioxidante que elimina los peroxidos participantes en la formación de la placa ateromatosa. También tienen un papel en la apoptosis endotelial.
Lipoproteinas → transporte → lípidos Q: → Carga lipidica → linfa → Circulación general → tejidos: - adiposo - muscular Adipositos: → LPL → hidrólisis triglicéridos (Q y VLDL): -ácidos grasos -glicerol Apo CII y fosfolipidos se requieren como cofactores de LPL. Apo CIII y Apo AII son inhibìdores de la LPL. Apo C II →activa → LPL LPL está → Varios Tejidos: Superficie capilar a lo largo del cuerpo -Corazón, ahorta -Tejido adiposo -Bazo -Medula renal -Pulmón -Diafragma -Glándula mamaria lactante =No es activa en hígado del adulto
LPL: → Lipasa sensible → Heparina → activa LPL > o < actividad→ LPL → relaciona → > o < Cant. Ac.Grasos > o < Grado de obesidad → Depositados en Tejido Adiposo
EN ADIPOSITOS: OTRAS ENZ NEOFORMAN TRIGLICERIDOS ACIDOS GRASOS Y GLICEROL En tejido adiposo la Insulina intensifica la síntesis de LPL, y su transferencia a la superficie luminal del endotelio capilar.
Q + → triglicéridos → hidrolizados ↓14 horas Se forman Remanentes: Formados por: Colest. Dietet / Ester Colest / Apo B 48/ Apo E Captados x el Hígado → Receptor especifico se une digeridos x Lipasa acida Lisosómica → libera: colesterol dietético exógeno gliceroly àcidos grasos
↓
incorporado al Hígado al mismo tiempo
↓
CHO → Acetil CoA → Sintetiza Ac. Grasos El glicerol liberado en espacio EC, es metabolizado por células que contienen glicerocinasa como las hepáticas.
En hígado Ac. Grasos ↓ nuevos triglicéridos y otros compuestos ↓ (en forma de VLDL) → enviados → hígado otros tejidos
↓ circulación - Pierden Triglicéridos en Tejido Adiposo y Muscular VLDL Ganan Colesterol → convierten en IDL → LDL En forma de Ac. Grasos y Glicerol A nivel → Endotelio de Capilares → esos tejidos
LDL: > Transportador de → -Colesterol y ↓ -Esteres de colesterol Apo B 100: Principal Apoproteína ↨ Receptores → Receptores Hepatocitos y otras células. El gen del receptor para LDL se localiza en el cromosoma humano 19 Este receptor está en depresiones cubiertas de la membrana plasmática cubierta por un revestimiento: El revestimiento es una malla tejida interna, formada por una proteína llamada Clatrina
LDL: ligada a cel. Receptoras
↓
Captada x: Endocitosis
-Apo B100 → aa constituyentes -Colesterol ←LDL
↓ Se libera y deposita→lisosomas
↓
(LCAT) Est. colesterol
(Oleato o palmitato)
↓ si → exeso → Colesterol
libre
LCAT: transferencia del grupo lipoacilo de la fosfatidil colina al colesterol Productos: Esteres de colesterol y lisolecitin a
COLESTEROL LIBRE ↓ esterificado Enzima (LCAT) - Si persiste colesterol libre ↑↑
→ Sigue Activada LCAT
↑ Concentración forma→ Esteres de colesterol ← permanente - También ↑↑ colesterol (inhibe) → HMG. CoA reductasa
↓
↓ disminuye la síntesis del colesterol - X = se inhibe → Sint → recept LDL → memb celulares - X →LDL no → entra → células → ↑↑ LDL → Suero -LDL + Colesterol → Colesterol malo → ateromatosis vascular
TRANSPORTE INVERSO → COLESTEROL 1.-HDL: remueven → colesterol de sup celulares síntesis
hígado / intestino { partículas discoides HDL Algunos Est. Colest son Transferidos de la HDL3 a VLDL en intercambio x triglicéridos Mediados por proteínas
Apo AI → Activa
Evitan acumulación ↓ formando Est colesterol ↓ reacción catalizada x LCAT
2.- Est. Colesterol + HDL. Discoide convierten
Esferoide
- HDL. Esf → captada x higado receptor para Apo E HDL colesterol ácidos y sales biliares excretados
bilis - Por esta acción protectora HDL “Colesterol Bueno” HDL se unen a Paraoxonasa que es antioxidante.
Hiperlipoproteinemias • Primarias: Por defectos en el metabolismo de las lipoproteinas. • Ej: Hiperlipoproteinemia Familiar: Ocurre en 1 de C/500 nacidos vivos, autosómica dominante, es por defecto en la función del receptor de LDL . • Secundarias: Son consecuencia de otros trastornos. Como la Diabetes Mellitus, hipotiroidismo, alcoholismo, uremia, Sd. Nefrìtico. (Tabla 12-5, pag. 211 Roskoski).
• Un resultado de muchas Ateroesclerosis Prematura.
hiperlipoproteinemias
es
la
Biosíntesis de Hormonas Esteroideas • Conversión de colesterol a estas hormonas es esencial para la vida. • Todas las hormonas esteroideas se sintetizan a partir de la Pregnenolona (C21) que proviene del Colesterol, y en pequeña cantidad a partir de Acetil CoA vía mevalonato y escualeno. • Las principales incluyen: Las producidas por corteza suprarrenal entre las que están: • Glucocorticoides (cortisol, cortisona) • Mineralcorticoides (aldosterona). • Producidas por ovario (estrógenos y progesterona ) Andrógenos • Producidas por testículos (testosterona)
ESTEROIDEOGENESIS (MINERALCORTICOIDES)
*COLESTEROL
NADPH→NADP Reacciones de
Desmolasa
hidroxilación y red.
O2 MOLECULAR
desdoblamiento
CITOCROMO P 450
de la cadena lateral
Adrenodoxina
(C 20-22)
Fosfolípidos
OH OH 20-22 Hidroxilación y DIHIDROXICOLESTE Reducción H2O PREGNENOLONACL:Aldehido isocaproico NAD → NADH
PROGESTERONA 3. Β ol NADH / Cit P450 / O2
de 6 C se desprende. deshidrogenasa
21 Hidroxilasa (Ret.endoplásmico)
11 Dexoxicorticosterona
NADH / CitP450 / O2
11 β Hidroxilasa
CORTICOSTERONA NADH / Cit P450 / O2
ALDOSTERONA
18 Hidroxilasa 18 Hidroxiesteroide Oxidasa (mitocondriales)
* La conversión de colesterol a Pregnenolona es limitante de la velocidad de biosíntesis de las hormonas
GLUCOCORTICOIDES 17 a hidroxilasa
PREGNENOLONA NAD → NADH
3. β ol deshidrogenasa
17 α HIDROXIPREGNENOLONA
PROGESTERONA Cit P450
17 alf. Hidroxilasa Ret.Endopl.
17 α HIDROXIPROGESTERONA Cit P450
21 Hidroxilasa Ret.Endop.
11 DEXOXICORTISOL
Cit P450
11 β Hidroxilasa Mitocondrial
CORTISOL ( 21 C ) CORTISONA
ANDROGENOS Y ESTROGENOS PREGNENOLONA 17 α Hidroxilasa
La vía de las hormonas Esteroideas en el cuerpo lúteo del ovario termina en Progesterona
17 HIDROXIPREGNENOLONA *PROGESTERONA Desdoblamiento cadena lateral 17 β hidroxiesteroide deshidrogenasa (liasa 1 DEHIDROEPIANDROSTERONA 17 HIDROXIPROGESTERONA 17-20 3 β hidroxiesteroide deshidrogenasa
Liasa
ANDROSTENEDIONA Aromatasa
TESTOSTERONA(C19) Cetona → C 3 OH C4=C5 5 α reductasa
Reductasa
3. NADH
3. O2 DEHIDROTESTOSTERONA 3.Citocromo P450
ESTRONA Cetona → C17
Aromatasa,elim CH3 en C19
ESTRADIOL (C18) OH → C18
Anillo “A” Aromático
Estructura de las H. Esteroideas Estradiol: 18 àtomos de C,y un anillo A aromàtico. Testosterona: 19 átomos de C. Progesterona: 21 àtomos de C. Aldosterona: 21 àtomos de C grupo aldehido en C18, y grupo hidroxilo en C11. • Cortisol: 21 átomos de C, y grupo hidroxilo en C11. • • • •
Metabolismo de Esteroides. • Hígado principal órgano. • Se reducen por deshidrogenasas específicas. • Utilizan nucleótidos de pirimidina como cofactores. • Esteroides forman metabolítos excretados como sulfo glucoronoconjugados en procesos intestinales. y hepáticos. • Son excretados por bilis y orina. • También hay círculo entero-hepático
.
y
Hiperplasia Suprarrenal Congénita • Autosómica recesiva, ocurre en 1 de 12.500 NV. • En un 90% de casos por déficit de 21 hidroxilasa de progesterona necesaria para síntesis de gluco y mineralcorticoides, el gen de la enzima está en el brazo corto del cromosoma 6 •
Resultados : hay déficit de cortisol y aldosterona, niveles plasmáticos de 17 hidroxiprogesterona están altos y producción excesiva de dehidro-epiandrosterona (andrógeno) en RN mujeres lleva a ambigüedad genital y requiere corrección quirúrgica.
• También hay > gasto salino e hipotensión. • Exceso de andrógeno conduce a crecimiento rápido y maduración ósea acelerada en hombres y mujeres. • Varones afectados tienen genitales externos normales, el trastorno puede pasar inadvertido en infancia temprana.
.
ACIDOS Y SALES BILIARES • Participan en la emulsificación y absorción intestinal de lípidos, solubilizar el colesterol, mantienen el flujo biliar. • Transportados por la bilis. • Bilis: fluido elaborado por el hígado y modificado por la vesícula biliar , constituido por: • - Sales biliares : 68%. • - Lecitina : 22% • - Colesterol libre 4%. • - Proteínas 4,5%. • - Bilirrubina 0.3%
Acidos y Sales biliares. • Los componentes biliares se asocian formando complejos macromoleculares llamados Micelas Mixtas ( sales biliares, colesterol y lecitina) y , • Liposomas (lecitina y colesterol). • Las sales biliares favorecen la formación de Micelas, que son importantes para la digestión de colesterol, Vitamina A y K que son poco solubles en líquido intestinal. • Las sales biliares son moléculas anfipáticas utilizadas para emulsificar las grasas a nivel intestinal. • Solubilizan lípidos como el colesterol y la lecitina mediante una acción denominada detergente.
ACIDOS Y SALES BILIARES • Se forman a partir del Colesterol. Son de 2 tipos: • Primarias: Sintetizadas por el hígado • Secundarias: Por acción de las bacterias intestinales sobre las primarias, sus propiedades físico-químicas son similares. • Son importantes en la emulsificación y absorción intestinal de las grasas principalmente. • Se inicia su síntesis hepática por acción de una 7 alfa hidroxilasa que transforma el colesterol en 7 hidroxi colesterol. • 7 alfa hidroxilasa microsomal (reguladora) • Colesterol 7 hidroxicolesterol • NADPH- O2- Cit P-450 • La reacion es exergonica e irreversible, es el paso regulador.
Acidos y Sales Biliares. • El 7 alfa Hidroxicolesterol para formar Acidos biliares sigue los siguientes pasos: • 1.- Se transforma en Colestano 3,7 diol (OH en C3 y en C7) • 2.- Este en Quenodesoxicolil. CoA (OH en C3, C7, Cetona y CoA en C25) • 3.- El Quenodesoxicolil CoA se conjuga con: • Glicina: y forma Glucoquenodesoxicolato y con: Ac. Biliares 1rios • Taurina y forma Tauroquenodesoxicolato. • Para formar Sales biliares: el 7 alfa hidroxicolesterol : • 1.- Se transforma en Colestano 3,7,12 triol (OH en C3,7,12) • 2.- Luego en Colil CoA (OH en C3,7,12, cetona y CoA en C25) • 3.- Colil CoA se conjuga con glicina y taurina y forma : • Glu(i)cocolato y Taurocolato: Sales biliares 1rias. •
Roskosky, pag: 204 fig:12_22
Acidos y Sales Biliares • En INTESTINO: • Los ácidos biliares 1rios mediante reaciónes de hidrólisis y reducción se desconjugan , para formar : • Litocolato, y Quenodesoxicolato: Acidos biliares 2rios. • Las sales biliares 1rias también mediante reaciónes de hidrólisis y reducción, se desconjugan para formar: • Desoxicolato y Colato: Sales biliares 2rias. •
Roskosky: pag 204, fig: 12-22
COLESTEROL 7 α HIDROXILASA NADPH 2 / O2 / CIT P450 PASO LIMITANTE 7OH SALES PRIMARIAS: Sintetizadas en el hígado COLESTEROL HIDROXILASAS SALES SECUNDARIAS: Intestino x COLESTANO COLESTANO Acción bacteriana 3-7DIOL3-7-12 TRIOL CoA CoA Ac Quenodesoxi COLIL CoA Colil CoA + Ac CÓLICO Ac. Cólico GLUCOQUENOGlucolato DEXOXICOLATO TaurocolatoConjugación ICINA- Conjugación Glicina – taurina URINA Con hidratacion GRESO H2O Ac. DEXOXICOLATO LITOCOLICO Ac, COLATO QUENODEXOXI(Lito) COLICO + Ac Ac. Taurico TAURICO SALES BILIARES: MOLÉCULAS ANFIPATICAS TAUROQUENOSALES BILIARES 1rias y 2rias
EMULSIFICANTES: → LÍPIDOS INTESTINALES FACILITAN DIGESTIÓN
LIPIDOS COMPLEJOS • 1.Glicerolípidos: esqueleto básico es el glicerol. • Comprenden:Fosfatidato • Fosfatidilinosistol. • Fosfatidilglicerol • Cardiolipina • Fosfatidilserina. •
Fosfatidiletanolamina.
LIPIDOS COMPLEJOS • 2.Esfingolípidos: esqueleto básico es la esfingosina. • Comprenden: Esfingomielina. • Cerebrósidos. • Gangliósidos.
Biosíntesis Glicerolípidos→Esqueleto →Glicerol
- Fosfatidato y derivados de citidina: metabolitos clave reacción
1) Fosfatidato
Fosfatidato Citidil
CTP
transferasa
forma activada Los fosfatos separados son hidrolisados x una pirofosfatasa , generan energía química y hacen que la vía sea exergónica.
Fosfatidil Inositol sintasa
CDP Diglicerido +PiP Inositol
CMP
Fosfatidil inositol
2) CDP Diglicerido Glicerol 3 fosfato fosfatidiltranferasa
Glicerol 3 fosfato
Derivados: 5% de membrana plasmatica Participan: Regulacion, metabolismo transduccion de seĂąales 4-5 difosfato fosfatidilinositol
CMP Triacilglicerol 3fosfato ,luego entra H2O y sale P, por acciòn de una fosfatasa
+
Fosfatidil glicerol,
Reacciona con citidina por acciĂłn de la
Cardiolipina sintasa Sale CMP
( fosfatidil glicerolfosfatidato )
Cardiolipina Memb mitocondrial
Fosfatidil serina descarboxilasa
Fostatidil serina
Reacciรณn Exergonica Unidireccional
Fosfatidil etanolamina H
OH
(Precursor)
3 reacciones de
HIGADO
Ado Met
Metilaciรณn
Fosfatidil colina S-Adenosilmetionina (Ado-Met) Donador de Metilos activados
(En HIGADO)via de novo
VĂ?AS DE RESCATE PARA COLINA Y ETANOLAMINA - Si etanolamina y colina son sustratos iniciales
ETANOLAMINA
COLINA
ATP
Etanolamina cinasa
P DE ETANOLAMINA
CTP fosfoetanol amina transferasa
CDP ETANOLAMINA
P transferasa
colincinasa
CDP
P DE COLINA CTP fosfocolina
CTP
citidil PiPi
transferasa
CDP DE COLINA
Diglicerido CMP
Ptransferasa
FOSFATIDILETANOLAMINA FOSFATIDILCOLINA (Cefalina) (sulfactante pulmonar) (Lecitina)
La colina y etanolamina pueden ser reutilizadas o recuperadas
-
Derivados del Inosistol • 1.- CDP diglicérido se transforma en 4-5 difosfatidilinosistol: enzima: Inosistol sintasa, en la reacción ingresa Inosistol. • Inosistol sintasa • CDP diglicérido 4-5 difosfatidilinosistol • 2.- 4-5 difosfatidilinosistol se transforma en 1-4-5 Trifosfato de inosistol, enzima: fosfolipasa C. • Fosfolipasa C • 4-5 difosfatidilinosistol 1-4-5 trifosfato de inosistol • El fosfatidilinosistol presente en un 5 % de las membranas, participa en regulación metabólica y en la transducción de señales • El di y trifosfato se comportan como 2dos mensajeros. • Trifosfato puede aumentar el Ca I.C interactuando con receptores de almacenamiento del Calcio. • El Litio bloquea a la fosfatasa de inosistol a nivel neuronal, nos e forma fosfatidilinosistol. • Se emplea para tratamiento de la depresiòn maniàtica.
Esfingolìpidos Biosíntesis-Cerámida (Principal intermediario) Serina(2C)+ Palmitoil CoA (16C)→Esfingosina (18C) 3-cetoesfinganinasintasa (PLP)
Fosfato de piridoxal (B6)
3 Cetoesfinganina + CO2 +HSCoA
NADH+H
3 Cetoesfinganina Reductasa
NADP+
Esfinganina(C18)→ Alcohol Transferasa N acetil
Acil-CoA. S HS CoA
dihidroceramida A (oxidante no identificado) A.H2
desaturasadihidroceramida
Ceramida o N acil esfingosina
CERAMIDA
GANGLIOSIDOS Contienen oligosacarido
CEREBROSIDOS Contienen monosacaridos
ESFINGOMIELINA Contiene fosfocolina
• Esfingolipidos: contiene además en su estructura: • Esteres sulfato (PAPS) • CMP-N-Acetilneuraminato • Un intermediario importante en la formaciòn de las tres clases de esfingolìpidos es la Ceramida.
CEREBROCIDOS: provienen ← Esfingosina contienen (oligosacaridos) sin fosfato tienen 24 C. Importantes: - Galactocilceramida (esfingomiel) - Glucocilceramida tej.extraneur. - Frenacina - Queracina - Nervona - Oxinervona Forman 40% → Memb → envoltura de mielina
Sìntesis de Esfingomielina • Se forma a partir de Ceramida . • En el proceso no se incluye un precursor de alta energìa. • El donador de fosfocolina es la fosfatidilcolina. • Los reactantes y los productos son de baja energìa. • El proceso es funcionalmente isoergònico. • El metabolismo del diglicèrido tira de la reacciòn de intercambio en direcciòn de la esfingomielina. Roskoski, pag:193, Fig 12-9
Cerebrosidos y Gangliósidos • Biosíntesis idéntica a la de la galactosa. • Los dos contienen un carbohidrato ligado al alcohol terminal de la ceramida mediante un enlace glucosidico de baja energía. • Los donadores de los CHO son los azúcares difosfatos de uridina ricos en Energía. (UDP-galactosa). • La formación de cerebrosido se da por una reacción entre la ceramida y la UDP-galactosa catalizada por la galactociltransferasa, obteniendose galactocilceramida. • La vía procede con la pérdida de un enlace de alta energía y es exergónica y unidireccional. •
Roskosky pag 194, figs.12-10 y 12-11
Cerebrocidos y Gangliosidos • En la vía para la biosíntesis de algunos gangliosidos • Luego de la adición de el 1er azúcar a la ceramida , otros azúcares activados son transferidos a la porción Carbohidrato del intermnediario en la vía. • Cada una de éstas reacciónes exergónicas es catalizada por una glucocil transferasa individual .
Cerebrocido
Ceramida
UDP Gal
UDP
Galactociltransferasa
Galactocilceramida
Gangliosidos:â&#x2020;&#x2019; Ceramida + 2 Hexosas + 1 Ac. Graso Galactosamida
Acido sialico
(Azucar Acido)
Gal-gal-NauNac-GalGlc ceramida - Donador de 3 C â&#x2020;&#x2019; Fosfoenolpiruvato - Usa en su formacion: UTP Glu / UDP Gal / UDP acil Galactosamina
Sulfolipidos:
→ Glucolipidos Galactoceramida + Sulfato activo
(PAPS)
(fosfoadenosilfosfosulfonato)
Principal: Fosfogalactocilceramida:dona el grupo SH para la síntesis de esteres sulfato, el producto de las reacciónes de transferencia del SH, sufre hidrólisis exergónica para dar AMP. Los sulfolípidos se forman a partir de los cerebrócidos.
Plasmalógenos Fosfoglicerolipidos que contienen 1 enlace eter y Fosfoetanolamina o fosfocolina. Importante: FAP:- Factor activador de plaquetas - Es un derivado lipidico de - 1 Alquil 2 Acilglicerol 3 fosfocolina - Produce degranulaciòn de Plaquetas - Su sintesis requiere: → 2 acil CoA - 1 NADPH - Citocromo Se sintetiza por demanda y no es almacenado en lascélulas
PRECURSOR: Fosfato de dihidroaxicetona Plasmalogenos estan en cantidades variables en las membranas de: * Cerebro * Corazón * Eritrocitos, Plaquetas * Otros tejidos Constituyen: 20% → Fosfolipidos →Sist. Nervioso <1 % → Fosfolipidos → Higado La biosíntesis comienza con la acilación exergónica del fosfato de dihidroxiacetona
BIOSINTESIS – PLASMALÒGENOS Fosfato de dihidroxiacetona
Acil Transferasa
Fosfato de 1 acilDihidroxiacetona
NADPH+H
1-Aquil- Glicerol 3 Fosfato S. CoA H.S CoA
NADP+
Fosfato de 1 alquil Dihidroxiacetona
reductasa
Acil Transferasa H2O
Pi
1 Aquil-2 Acil-Glicerol-3Fosfato fosfatasa
sintasa
1-Alquil-2acil Glicerol
CDP-ETANOLAMINA
Transferasa de fosfoetanolamina
CMP
1- Aquil-2-acilglicerol-3 fosfatoetanolanina NADPH+O2
Citocromo B 5
NADP+ 2 H2O
Plasmalógeno de etanolamina
ESFINGOLIPIDOSIS Enf. Lisosomicas x deficits enzimáticos en rutas metabolicas de formación y degradación de lipidos complejos, son vías muy intrincadas Ej: Enf de Gaucher: Deficit de β Glucosidasa→no se cataboliza la ceramida - Hereditaria Signos y síntomas: - Hepatomegalia → x deposito ↑ lìpidos Mixtos - Retardo mental - Afecciòn Ósea y medular Enf. Tay Sach: Dèficit → Hexaminidasa A
+
Algunos niños → dèficit → Fructosa 1P Aldosa GANGLIOSIDOS →↑↑ → Cerebro y sistema Nervioso Déficit mental y trastornos neurológicos Es mortal si ocurre a los 3 años de edad o antes.
Esfingolipidosis Enf. Nieman Pick: Deficit: Esfingomielinidasa - ↑↑↑ de Fosfolipidos: Fosfatidil colina y esfingomielina - Hepatoesplenomegalia. Enf. De Fabri: Déficit de alfa-galactosidasa, cursa con afección viceral variable. Enf. De Farber:Déficit de Ceraminidasa, presenta afección variable del SNC. Roskosky pag 198 tabla: 12-1
EICOSANOIDES: 20 C Producidos → Todas las cèlulas (Excepto Eritrocitos) Provienen del metabolismo enzimático de ácidos grasos poliinsaturados de 20 C, y que tienen 3, 4, o 5 dobles enlaces. PGs PCIs TXs LTs
CICLICOS LINEALES
Características: -Inestables. Vm: Entre 1 a 3 “ o menos -Mediadores locales,activos cerca del sitio de síntesis. -No se transportan x circulacion a celulas blanco -Los circulantes → Metabolitos inactivos -Sintetizados x demanda, no se almacenan -Derivados de Ac. Grasos insatur.linoleico,araquidonico,eicosapentanoico -No están en ↑ concentraciones las cuales están en el límite de los nmoles - Derivados hipotéticos hidrocarbonados de Ac.prostanoico,y trombanoico -Descubiertos originalmente en vesículas seminales.
Eicosanoides • Las respuestas fisiológicas a estos mediadores lipidicos están relacionadas entre otras con: • Producción de dolor y fiebre. • Alteración de la actividad de las plaquetas sanguíneas (trombocitos) • Inducción de parto ( contractibilidad uterina) • Vasorelajacion y constricción vascular
Eicosanoides • TIPOS: • 1.- Prostaglandinas cìclicas: y sus derivados (Prostaciclinas y tromboxanos). • 2.- Leucotrienos lineales: aislados en leucocitos, y los tetraenos • Intermediario importante en las vìas lineales es el HPETE, donde: HOO- representa al Hidroperoxi. • • Eicosa :se refiere a los 20 àtomos de carbono y Tetraeno, corresponde a los 4 dobles enlaces. • HPETE se combina con glutatiòn y los productos son los Leucotrienos.
• BIOSINTESIS Fosfolipidos
Ac. Graso
Ac. Grasos Poliinsaturados Fosfolipasa A 2 (Reaccion limitante)
Hidrólisis (Exergonica
Araquidonato
unidireccional)
Entra
20.(4).5,8,11,14
Vías Cíclicas(ciclo oxigenasa)
Entra
Vías lineales (Lipooxigenasa)
2 O2
PGIs
TXs Prostaglandin–Endoperoxido Sintasa . Unida a menbranas del reticulo endoplasmico
O2 L.Ts → 3 dobles enlaces
Enzimas Características. • Fosfolipasa A2: (Enzima Clave) Está en cuerpos lipídicos (complejos macromoleculares formados por varios sistemas enzimaticos) en los tejidos. Puede ser estimulada por: Angiotensina II, Bradicinina, Adrenalina, Trombina. • Ciclooxigenasa: Responsable de la formaciòn del anillo de ciclopentano. • Cox 1: glicoproteína del reticulo endoplásmico participa en mantenimiento de homeostasis fisiológica PM 70 Kd.
Enzimas Características • Cox 2: ejerce su acción local en: macrófagos, fibroblastos, cel. endoteliales,células de Kupffer. • Diferencias: Cox 1 y Cox 2: está en la secuencia de los AA, de N-terminal, y C-terminal, involucrados en la inhibición de la enzima X acetilación ejercida sobre Ser. 529 en Cox1, y Ser. 516 para Cox 2. • Inhibidores de Cox2: citocinas, IL2, mitógenos, factores de crecimiento, lipopolisacáridos.
Estimulantes Enzimáticos • Fosfolipasa A2: (+) Adrenalina, Trombina.
Angiotensina
II
Bradicinina,
• Ciclooxigenasa: (+) Neural, hipoxemia, serotonina, acetil colina, histamina, adrenalina, angiotensina II, bradicinina. • Ciclooxigenasa (Cox 1) (-) ASA, indometacina, ibuprofeno,antiinflamatorios no esteroidales, (inhiben por acetilación de la Ser. en posición 159).
2-PGG 2 ← Derivado cíclico intermedio 1-Araquidonato
ciclooxigenasa
3-PGH 2
(inhibe ASA) 2 O2
Acetila-Ser En el centro activo
peroxidasa
irreversible
Otros antiinflamatorios → inhiben a la enzima pero reversiblemente
de la enzima
PGH2 Isomerasa de prostaglandina Endoperoxidasa E
PGE2 Y otras PGs
Soluble Eter (2=)
Reductasa de prostaglandina endoperoxido
PGF2α
Soluble en solvente fosfato: 2 =
• PgH,PgG, PgE y PgF
PGH2
1eras descubiertas
(2= DOBLES)
Prostaciclina sintasa→ paredes arter
PGI2 H2O
6 ceto PGF1 α PGH2 Tromboxano sintasa → Plaquetas
TXA2 TXB2
H2O
Prostaglandinas • Diferencia entre prostaglandinas y tromboxanos es que: • En las Pgs : la doble ligadura del C5 se transforma en un carbonilo en posición 6. • La PgH puede dar orígen a varias estructuras por acción enzimática. • Así: Isomerasa de Pg: PgE2 • Reductasa de Pg: Pg F2 alfa • Prostagalndina sintasa: PgI 2 • Tromboxano sintasa: Tx A 2
• VÍA LINEAL
FOSFOLIPIDOS Fosfolípipasa A2
Ac. Araquidónico hidrolisis
HETE
lipooxigenasa
5H PETE
H2O
LIPOXINA
LT
(LX)
Mediadores
A4→C4 →D4 →E4
Hidrólisis- ácidos grasos REACCIONES →Hidrólisis Al final E4+glicina.
Proceso-alérgico Inflamatorios Asma Reacciones anafilácticas
VIA LINEAL
FOSFOLIPIDOS Fosfolipasa A2
Ac. Araquidonico Hidrólisis (hidroperoxidos)
Lipooxigenasa
5 H PETE
HEPE HIDROXI- ACIDOS GRASOS LIPOXINAS (LX) LT A4 →C4 →D4 →E4 Reacciones ↑ de ↑ hidroxilación H2O
Mediadores -Procesos Inflamatorio s -Asma ReaccionesAnafiláctica s
Sitios de Producción de algunos Eicosanoides • • • • • • • • • • •
Plaquetas : Tx A2 Células endoteliales: PgI 2 Todas las células excepto hematíes : PgE2, F2, D2. Miocitos cardíacos PgI 2, E2, F2 alfa. Encéfalo : PgD2. Hígado : PgI2 Células endocrinas : PgE1, E2. Utero : PgF2. Leucocitos : Lts. Eosinófilos : Lt B4. Basófilos, mastocitos, pulmón : Lt C4, D4, E4.
Acciones Bioquìmico Fisiológicas • 1.- Reg. T/A: en especial a nivel renal por parte de PGF2 alfa, PGE2, y tal vez PGA2 . • 2.- Función Reproductiva: PGE, PGF, en maduración folicular el aumento de estradiol incrementa estas PGs, sus inhibidores podrían interferir con ovulación. • 3.- Fenómenos Inmunológicos: PGs: F-A-E, inhiben respuesta inmune actuando sobre linfocitos T , B y las interleuquinas. • Participan en hipersensibilidad inmediata y tardía aumentando concentración de AMPc, con disminución de Histamina.
Acciones Bioquìmico Fisiológicas. • 4.- Participan en respuesta. Inflamatoria y febril, el mediador es PGE2 en respuesta a pirógenos endógenos y exógenos. • 5.- En coagulación: PGs G2 y H2 en plaquetas forman TXA2 que es un potente agregante plaquetario y vasoconstrictor. • 6.- Afectan función intestinal: motilidad, transporte de iónes, secreción y composición del mucus, flujo sanguìneo de mucosa. • 7.- Regulación del sueño (controversial?)
ACCIONES BIOLÓGICAS • PGs → Hormonas de Acción local 2dos mensajeros • PGs → ↑ Adenilato ciclasa → ↑AMPc 3er mensajero? • PGF2 → ↑Concent → GMPc →Cel blanco • PGI2: → Inhibición Agregación plaquetaria • Relajación → Art. Coronarias (vasodilatación) • TXA2: Efectos contrarios a la PGI2 • Administración crónica →ASA → inhibe síntesis de PGs que inducen → Ag. Plaquetaría →↓inf cardiaco • PGF2α → Inducen contracción uterina • * YPGF2: Inhibe secreción progesterona • PGE: (Algunas formas) →Trat →Enf. Acido Pépticas • PGE1:Vasodilatación →Trat →Trastornos circulatorios